TUMOR WILMS

Sejarah

Deskripsi patologi mengenai tumor Wilms pertama kali ditulis pada tahun 1872 dan dideskripsikan oleh Osler pada tahun 1879. Osler menemukan bahwa tumor ginjal pada anak-anak yang dilaporkan oleh beberapa klinisi saat itu sebenarnya merupakan kelainan yang sama. Pada tahun 1899, Wilms melaporkan 7 kasus yang dijumpainya dan melakukan tinjauan literatur pada kongres di Berlin. Penjelasannya mengenai gambaran klinis penyakit ini sangat jelas sehingga istilah tumor yang memakai namanya ini (tumor Wilms) lebih populer digunakan daripada nefroblastoma hingga sekarang. Eksisi bedah merupakan pilihan terapi satu-satunya hingga tahun 1915, ketika Friedlander memperkenalkan terapi radiasi sebagai altenatif pilihan. Ladd dan White kemudian secara bertahap menyempurkan teknik bedah dan meningkatkan survival hingga 20%. Kemoterapi dengan aktinomisin-D dimulai tahun 1954 dan vinkristin ditambahkan pada tahu 1963. Pada tahun 1956, Farber dengan menggunakan kombinasi eksisi bedah, radiasi pascaoperasi, dan kemoterapi memulai era modern dengan angka survival selama 2 tahun mencapai 81%.

Pada tahun 1969, karena kasus tumor Wilms di Amerika Serikat berkisar antara 450-500 pertahun, timbul upaya kolaborasi untuk mendapatkan jumlah pasien yang bermakna secara statistik. Karenanya, Children's Cancer Study Group, Cancer and Leukemia Group B dan Southwest Oncology Group bergabung membentuk National Wilms Tumor Study Group (NWTS). Kolaborasi ini menghasilkan peningkatan survival yang sangat bermakna.


Insidens

Tumor Wilms merupakan tumor ganas intraabdomen yang tersering pada anak-anak. Di Amerika Serikat, penyakit ini dialami oleh lebih dari 400 penderita tiap tahunnya. Usia tersering adalah 3,5 tahun.

Tumor Wilms terjadi secara sporadik (95%), familial (1-2%), atau berkaitan dengan suatu sindrom (2%). Sindrom yang berkaitan dengan tumor Wilms adalah WAGR (Wilms, aniridia, malformasi traktus genitourinarius, dan retardasi mental), sindrom Beckwith-Widemann (gigantisme, makroglosia, hiperplasia sel pankreas) dan sindrom Denys-Drash (pseudohermafrodit, nefropati, dan tumor Wilms). Kejadiannya cenderung timbul pada pasien yang lebih muda. Tumor Wilms sporadik berkaitan dengan 10% kasus dengan hemihipertrofi yang terisolasi atau malformasi genitourinarius seperti hipospadia, kriptorkismus, dan fusi ginjal. Tumor ginjal sinkronous yang bilateral ditemukan pada 5-10% kasus. Skrining rutin dengan USG setiap 6 bulan hingga usia 8 tahun direkomendasikan untuk pasien yang berisiko tinggi terhadap timbulnya tumor Wilm.


Kejadian Tumor Wilms dan Genetika

Awalnya diperkirakan, tumor Wilms terjadi akibat kejadian genetik yang sesuai dengan teori two hit model yang pertama dikembangkan pada retinoblastoma. Jika mutasi pertama terjadi sebelum penggabungan sperma dan sel telur (mutasi konstitusional/ germline), tumor diturunkan dan individu tersebut mendapat risiko mengalami multipel tumor. Tumor Wilms nonherediter terjadi akibat dua mutasi postzigot (somatik) pada sel tunggal. Hipotesis two hit model memperkirakan bahwa pasien dengan individu yang rentan, seperti kasus familial, pasien dengan penyakit yang multifokal, dan dengan kelainan anomali mempunyai usia median yang lebih rendah dibandingkan kasus sporadik. Saat ini, diketahui bahwa mutasi beberapa gen terlibat dalam patogenesis tumor Wilms.

Hilangnya seluruh bagian dari kromosom disebut loss of heterozygosity (LOH), suatu mekanisme yang diduga menginaktivasi gen supresor tumor. Dari 50% kasus tumor Wilms, dapat ditemukan adanya LOH pada dua lokus genetik: 11p13 dan 11p15. Tumor Wilms terjadi pada 30% pasien dengan sindrom WAGR. Anak dengan sindrom WAGR memperlihatkan delesi pada lengan pendek kromosom 11 band 13 (11p13) namun daerah 11p15nya normal. Hingga sepertiga tumor Wilms yang sporadik, terjadi perubahan pada bagian distal kromosom 11, yang melibatkan band p13. Tempat delesi ini diberi nama gen WT1, suatu gen supresor tumor yang juga membentuk kompleks dengan supresor tumor lainnya, yaitu p53. Gen WT1 mengekspresikan pengaturan faktor transkripsi dari suatu protein yang terbatas pada sistem genitourinarius, limpa, mesenterium dorsal dari usus, otot, susunan saraf pusat, dan mesotelium. WT1 mengalami delesi pada semua kasus WAGR. Hubungan penting antara mutasi WT1 dan WAGR dengan berhentinya nefrogenik intralobuler menyebabkan dugaan bahwa ekspresi WT1 dibutuhkan untuk diferensiasi normal dari nefroblas. Hanya 5-10% tumor Wilms yang sporadik menunjukkan adanya mutasi WT1. Inaktivasi WT1 hanya mempengaruhi organ yang mengekspresikan gen ini, seperti ginjal dan sel-sel gonad tertentu (sel Sertoli testis dan sel granulosa ovarium). WT1 juga ditemukan sebagai penyebab sindrom Denys-Drash. Kebanyakan mutasi yang ditemukan pada pasien DDS merupakan mutasi missense yang dominan.

Sebagian dari penderita BWS mengalami duplikasi atau delesi dari 11p15. Daerah ini dinamai WT2 dan merupakan telomerik dari WT1. BWS juga berkaitan dengan IGF-2, suatu gen yang menginduksi pertumbuhan embrional. Hal ini membuktikan kemungkinan adanya dua lokus yang berbeda terlibat dalam pembentukan tumor. Kandidat gen lain adalah gen insulin-like growth factor II (IGFII), dan gen tumor supresor H19. Fraksi penting dari tumor Wilms (tanpa terjadinya LOH pada tingkat DNA) telah ditemukan mempengaruhi cetakan dengan akibat ekspresi yang berlebihan dari IGFII dan hilangnya ekspresi supresor tumor H19. IGFII kemungkinan bekerja seperti onkogen dengan perpetuating nefroblas dan mungkin menyebabkan berhentinya perilobar yang diobservasi pada BWS.

Sebuah bentuk gen familial tumor (FWT1) juga telah diidentifikasi pada kromosom 17q dan juga kromosom 7p dapat sebagai gen predisposisi tumor setelah ditemukannya translokasi konstitusional. Mutasi pada p53 berkaitan dengan progresi tumor, anaplasia, dan prognosis yang jelek. Kebanyakan tumor Wilm kemungkinan disebabkan oleh mutasi somatik pada satu atau lebih dari gen-gen tumor yang telah teridenfikasi tersebut.

Beberapa tempat kromosom juga telah diidentifikasi berperan dalam perkembangan tumor. LOH pada kromosom 16q dan 1p menunjukkan progresivitas dan agresivitas pada 20% penderita tumor Wilms. Angka kekambuhan tumor Wilms 3 kali dan angka mortalitasnya 12 kali lebih tinggi dari penderita tumor Wilms tanpa LOH pada kromosom 1p. p53 juga berkaitan dengan histologi anaplastik yang unfavourable.

Pasien dengan tumor Wilms dan kandungan DNA yang diploid (mengindikasikan proliferasi yang rendah) ditemukan mempunyai prognosis yang baik. Hiperploidi (aktivitas mitotik yang tinggi) merupakan gambaran prosnostik yang buruk untuk tumor Wilms.

Sisa nefrogenik merupakan lesi prekursor bagi tumor Wilms. Ada dua tipe yang dikenal: perilobar nephrogenic rest (PLNR) yang terbatas di lobus perifer dan intralobar nephrogenic rest (ILNR) yang terdapat di dalam lobus, sinus renal, atau dinding sistem pelviokalises. Hubungan yang erat antara ILNR, aniridia, dan sindrom Denys Dash di mana gen WT1 terlibat, mengimplikasikan pendapat bahwa lokus ini mungkin berhubungan dengan patogenesis ILNR. Demikian pula, hubungan antara BWS dan beberapa kasus hemihipertrofi dengan kelainan lokus yang lebih jauh pada kromosom 11 meningkatkan kemungkinan bahwa gen WT2 mungkin lebih erat hubungannya dengan PLNR. Keuntungan uji genetik pada anak dengan sporadik aniridia, hemihipertrofi atau sindrom-sindrom di atas yang berisiko tinggi mengalami tumor Wilms dapat menjalani skrining DNA. Hal ini akan mengidentifikasi mereka yang mengalami mutasi dan memerlukan observasi yang ketat terhadap pertumbuhan tumor.


Gambaran Klinis

Gambaran klinis tumor Wilms berupa massa besar intraabdomen atau di pinggang yang asimptomatik dan seringkali ditemukan secara kebetulan oleh keluarga. Kadang kala temuan ini disertai rasa nyeri, hematuria asimptomatik (pada sepertiga kasus), dan demam. Gambaran klinis lainnya berupa malaise, penurunan berat badan, anemia, varikokel kiri (akibat obstruksi vena renalis kiri), dan hipertensi. Trombus tumor dapat meluas ke vena cava inferior dan jantung sehingga menimbulkan malfungsi jantung. Kadang-kadang, terjadi gejala akut abdomen akibat ruptur tumor setelah suatu trauma minor.

Pemeriksaan fisik meliputi palpasi abdomen yang cermat dan pengukuran tekanan darah pada keempat ektremitas. Tumor dapat memproduksi renin atau menyebabkan kompresi vaskuler sehingga mengakibatkan hipertensi. Deskripsi yang rinci mengenai kelainan traktus urinarius dan adanya aniridia atau hemihipertrofi juga perlu dicari.

Tidak ada tes darah atau urin yang merupakan alat diagnostik untuk tumor Wilms. Laporan terakhir menyebutkan peningkatan bFGF pada urin berkaitan dengan kelainan ini. Jika faktor ini muncul, peningkatan yang menetap setelah reseksi tumor mengindikasikan adanya persistensi atau rekurensi penyakit. Derajat peningkatan juga berkaitan dengan prognosis.

Evaluasi awal terdiri dari pemeriksaan foto polos abdomen, ultrasonografi, IVP, urinalisis, foto toraks, dan CT scan. Keberadaan massa intrarenal yang padat menyebabkan distorsi sistem pelviokalises sangat membantu dalam diagnosis tumor Wilms. USG atau MRI vena renalis dan vena cava inferior dapat menyingkirkan adanya penyebaran tumor ke dalam vena. Metastasis tersering dijumpai pada paru-paru dan hepar.


Patologi

Komponen klasik dari tumor Wilms terdiri dari tiga komponen yang tampak pada diferensiasi ginjal normal: blastema, tubulus,dan stroma. Terdapat gambaran yang heterogen dari proporsi komponen tersebut dan juga adanya diferensiasi yang aberan, seperti jaringan lemak, otot lurik, kartilago, dan tulang. Adanya gambaran komponen yang monofasik juga ditemukan. Tumor ginjal lain yang ditemukan pada anak berupa mesoblastik nefroma, clear cell sarkoma, dan renal rhabdoid tumor dapat membingungkan.

Gambaran anaplasia merupakan indikator penting dalam prognosis tumor Wilms. Gambaran anaplastik ditandai oleh pembesaran inti sel 2-3 kali lipat, hiperkromatisasi, dan gambaran mitosis yang abnormal.







Staging

Staging berdasarkan NWTSG V, terdiri dari:

Stadium I:

Tumor terbatas pada ginjal dan dapat direseksi secara lengkap dengan kapsul ginjal yang utuh. Tidak terjadi ruptur atau robekan kapsul. Pembuluh darah sinus renal tidak terlibat


Stadium II:

Tumor sudah melewati kapsul ginjal namun dapat dieksisi secara lengkap. Terdapat ekstensi regional tumor yang dibuktikan dengan penetrasi kapsul atau dengan invasi ekstensif sinus renal. Pembuluh darah di luar sinus renal dapat mengandung tumor. Tumor mengalami cedera akibat biopsi atau tercecer terbatas di daerah flank. Tidak ada bukti tumor pada atau di luar batas reseksi.


Stadium III:

Terdapat sisa tumor nonhematogen yang terbatas pada abdomen, atau yang meliputi berikut ini:

a. Keterlibatan kelenjar getah bening pada hilus atau pelvis

b. Penetrasi tumor melalui permukaan peritoneum

c. Implan tumor pada permukaan peritoneum

d. Tumor gross atau mikroskopik pada atau di luar batas reseksi bedah

e. Tumor tidak dapat direseksi secara lengkap karena infiltrasi lokal ke dalam struktur vital

f. Tumor menyebar tidak terbatas pada daerah flank


Stadium IV:

Metastasis hematogen ke paru-paru, hepar, tulang atau otak atau metastasis ke kelenkar getah bening di luar abdomen dan pelvis. Nodul paru tampak pada CT scan harus dibiopsi untuk diagnosis definitif stadium IV.


Stadium V:

Keterlibatan kedua ginjal pada diagnosis. Setiap sisi harus didiagnosis secara individu menurut kriteria di atas.


Penatalaksanaan

Tindakan operasi merupakan tindakan untuk terapi sekaligus penentuan stadium tumor. Berdasarkan rekomendasi NWTSG, nefrektomi primer dikerjakan pada semua keadaan kecuali pada tumor unilateral yang unresectable, tumor bilateral dan tumor yang sudah berekstensi ke vena cava inferior di atas vena hepatika. Tumor yang unresectable dinilai intraoperatif. Diberikan kemoterapi seperti stadium III dan pengangkatan tumor dilakukan setelah 6 minggu. Pada tumor bilateral, dilakukan biopsi untuk menentukan jenis tumor dan diberikan kemoterapi biasanya dalam 8-10 minggu. Nefrektomi dilakukan pada kasus tumor bilateral jika diberikan sisa parenkim ginjal setelah reseksi tumor masih lebih dari 2/3. Hal penting dalam pembedahan meliputi insisi transperitoneal, eksplorasi ginjal kontralateral, dilakukan nefrektomi radikal, hindari tumpahan tumor, dan biopsi kelenjar getah bening yang dicurigai.

Terapi lanjutan dengan kemoterapi atau radioterapi tergantung pada hasil staging dan histologi (favourable atau non favourable) dari tumor. Berdasarkan NWTS-5 berikut algoritma pemberian kemoterapi dan radioterapi pada tumor Wilms.

Nefrektomi parsial hanya dianjurkan pada pasien dengan tumor bilateral, solitary kidney, dan insufisiensi renal.

Pada kasus tumor Wilms bilateral yang perlu dilakukan nefrektomi bilateral, transplantasi dilakukan setelah 1 tahun setelah selesai pemberian kemoterapi.

Keberhasilan penanganan tumor Wilms ditentukan dari hasil stratifikasi, registrasi, dan studi NWTSG. Survival bebas penyakit 95% untuk stadium I, dan kira-kira 80% untuk pasien secara keseluruhan. Prognosis buruk dijumpai pada pasien dengan metastasis ke kelenjar getah bening, paru-paru dan hepar.


Komplikasi dan Penatalaksaan Penyakit Lanjut

1. Tumor Bilateral

2. Ekstensi Intracaval dan atrium

3. Tumor lokal yang lanjut

4. Obstruksi usus halus

5. Tumor maligna sekunder